· Отравление возникает вследствие приема внутрь бензодиазепинов в токсической дозе.

· Смертность, связанная с отравлением бензодиазепином, частое явление при суицидальных попытках.

· Бензодиазепиновые отравления не редко представляют собой комбинации с другими наркотиками или алкоголем.

Этиология и патогенез

Бензодиазепины воздействуют на специфические рецепторы в ЦНС и оказывают депрессивное действие на центральную нервную систему. Они стимулирует ГАМК-рецептор, который является ингибирующим нейромедиатором. Стимуляция пути ГАМК вызывает седативный эффект, подавление тревоги и расслабление поперечно-полосатой мышцы.

Это гетерогенная группа с точки зрения фармакологических эффектов, кинетики и токсикологии. Бензодиазепины потенцируют центральное депрессивное действие алкоголя, опиатов и психотропных препаратов.

Фармакокинетика

Бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, скорость воздействия определяется, прежде всего, временем, необходимым для всасывания лекарственного средства из кишечника и количеством употребленных препаратов.

Большинство бензодиазепинов растворимы в жирах и быстро проникают через гематоэнцефалический барьер. Вещества также распределяются в жировой ткани в организме. Результатом этого является короткая продолжительность действия, но большое время устранения. Бензодиазепины метаболизируются в печени.

Располагающие факторы

Зачастую, отравлениям подвержены следующие категории:

· Люди с суицидальными наклонностями.

· Пациенты, неправильно принимающие препараты и превышающие их дозировку.

· Те, кому одновременно назначили несколько несовместимых лекарственных средств.

Также нередко встречаются лекарственные отравления производными бензодиазепина.

Диагностика

Для постановки диагноза используют следующие диагностические критерии:

· Сонливость.

· Различные степени атаксии.

· Мышечная гипотония.

· Угнетение дыхания.

· Падения артериального давления после приема бензодиазепинового препарата.

· Потеря сил и снижение активности.

· Кома.

История болезни

Важные вопросы, которые доктор должен задать пациенту при сборе анамнеза:

1. Сколько таблеток было употреблено? Какой тип приготовления?
2. Когда произошел прием? Препарат употреблен за 1 раз или в несколько подходов?
3. Пациент также принимал алкоголь, наркотики, другие таблетки?
4. Вырвало ли пациента? Была ли попытка вызвать рвоту?
5. Принимал ли пострадавший медицинский активированный уголь?
6. Обстоятельства приема. Это было сделано нарочно (намерение самоубийства) или это был несчастный случай?

Клинические данные

Большинство симптомов отравления бензодиазепинами – неврологические:

· Усталость и чувство истощенности.

· Снижение осознанности переменной степени.

· Головокружение.

· Нечеткая речь.

· Спутанность сознания.

· Атаксия и снижение интеллектуальных функций.

· Парадоксальные реакции, такие как возбуждение или нервозность.

· Изредка наблюдаются экстрапирамидные реакции, гипотония и гипотермия.

Нетипичные симптомы отравления. При передозировке бензидиазепинов встречаются и другие проявления симптоматики, например:

· Возникают головная боль, тошнота и рвота, боль в груди, боль в суставах, диарея и недержание.

· Редко - легкое угнетение дыхания и легкая гипотензия.

· Для особо больших доз кома.

Это нетипичные проявления и следует подозревать смешанное отравление или другие медицинские причины комы.

Лечение отравления

К первоочередным целям лечения относится:

1. Мониторинг и обеспечение жизненно важных функций.
2. Симптоматическое лечение и снижение токсического эффекта бензодиазепина.

Вообще о лечении:

• Отравление легкой и средней тяжести лечится только путем уменьшения поглощения препарата с помощью опорожнения желудка и употребления медицинского активированного угля.
• В случае серьезного отравления, особенно с затруднением дыхания, может быть целесообразным дать антидот Флумазенил, если таковой имеется, или другие антидоты для смешанного отравления.
• Особое внимание следует уделять одновременному приему судорожных препаратов. Спазмолитическое действие бензодиазепинов может быть отменено Флумазенилом.

Лечение осложнений

Медикаментозное лечение:

· Желудочная аспирация, если прошло меньше 1 часа с момента приема препарата в чрезмерных дозах.

· Активированный уголь 50 г: для тех, кто подозревается в отравлении. Взрослые:50 гактивированного угля (возможно, 2 х50 гв высоких дозах). Дети:1 г/ кг активированного угля.

· Флумазенил является специфическим антидотом. Его назначают при гипотонии и угнетении дыхания. Дозировка: 0,3 мг (3 мл) в / в каждую минуту до ответа, максимум 2 мг (20 мл). Препарат противопоказан при подозрении на повышенное внутричерепное давление и может вызвать судороги у долгосрочных пользователей или при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

· Налоксон. Назначается при коме и угнетенном дыхании - так как может быть смесь отравлений.

Прогрессирование, осложнения и прогноз

При некритической передозировке бензодиазепинами возникает небольшая опасность серьезных осложнений. Общее это:

· Снижение осведомленности.

· Легкая гипотензия и угнетение дыхания.

В более высоких дозах или с алкоголем и опиатами:

· Кома.

· Остановка дыхания.

· Гипотония.

· Другие осложнения.

Развитие абстинентного синдрома у долгосрочных пользователей: нервозность, раздражительность, бессонница, тошнота и рвота, тремор, потливость и анорексия, в тяжелых случаях - судороги и психозы.

Уровень смертности только при отравлении бензодиазепином не высок. Интоксикация смесью с другими наркотиками или алкоголем имеет гораздо более высокую смертность.

При адекватном лечении прогноз на выздоровление и отсутствие осложнений хороший.

Полезная информация

Чтобы узнать больше о других видах отравления, ознакомьтесь:

1. К чему приводит .
2. Чем опасно .

Клиническая картина отравления бензодиазепинами :

а) Альпразолам . Терапевтическая доза составляет 0,25-1 мг. После приема внутрь 10 мг альпразолама у 34-летнего пациента отмечено опасное для окружающих агрессивное поведение. Через 5 мес он обратился к врачу с признаками тяжелой депрессии. К другим наблюдавшимся реакциям относились мания, амнезия, ажитация, деперсонализация и искаженное восприятие.

Два пациента совершили попытку самоубийства, приняв внутрь соответственно 20-30 и 60 таблеток альпразолама по 1 мг. Терапевтический плазменный уровень этого вещества составляет примерно 20-30 нг/мл. У названных пациентов он был в 10 раз выше. Ни у одного из них не наблюдалось ни ухудшения жизненно важных показателей, ни угнетения центральной нервной системы. Оба выздоровели.

В трех предполагаемых случаях самоубийства путем приема внутрь альпразолама средняя плазменная концентрация этого вещества, отмеченная при вскрытии, составила 230 нг/мл.

б) Бромазепам . Найден мертвым 36-летний мужчина с концентрацией бромазепама в крови 51 нг/мл. У мертвой 60-летней женщины она соответствовала 5 мкг/мл. У пациентов, принимающих бромазепам, может быть повышен сывороточный уровень бромида, что иногда сочетается с уменьшением анионного интервала.

в) Хлордиазепоксид . Женщине в возрасте 45 лет ввели 5,2 г хлордиазепоксида (ХДЕ), а через 4,5 сут после окончания лечения она была доставлена в коме с угнетением дыхания. После проведения вспомогательной вентиляции пациентка выжила. Интоксикация, по-видимому, была обусловлена высокой концентрацией в крови одного из метаболитов ХДЕ - демоксепама.

К биологически активным метаболитам ХДЕ относятся, кроме того, деметил-ХДЕ, норазепам и оксазепам. Все они вызывают определенный токсический эффект. Когда концентрация демоксепама упала ниже 10 мкг/мл, пациентка смогла дышать без интубационной трубки. При уровне этого метаболита ниже 1 мкг/мл ее перевели из отделения интенсивной терапии в обычную палату.

г) Диазепам . Мужчина в возрасте 58 лет принял внутрь 1250 мг диазепама, в результате чего мучивший его бред прошел. Пройдя поддерживающее лечение, он был выписан. Мужчина в возрасте 25 лет обнаружен мертвым рядом с пустой упаковкой от диазепама (10 таблеток). Концентрации этого лекарства и его метаболитов в крови были следующими: диазепам - 3,7 мкг/мл, деметилдиазепам - 1,6 мкг/мл, свободный оксазепам - 0,35 мкг/мл, свободный темазепам - 0,25 мкг/мл.
После хронического перорального приема по 30 мг 3 раза в день равновесные плазменные концентрации диазепама составляли в среднем 1,03, а деметилдиазепама - 0,43 мкг/мл.

д) Эстазолам . Попытки самоубийства с помощью эстазолама (препарат ProSom 4-10 мг при терапевтической дозе 1-2 мг) привели к коме и угнетению дыхания у двух пациентов, одному из которых была назначена вспомогательная вентиляция. Оба были выписаны из клиники в течение 4 дней.

е) Флунитразепам . Мужчина в возрасте 60 лет обнаружен без сознания после того, как принял 25 таблеток флунитразепама по 2 мг (терапевтическая доза составляет 2 мг). Он находился в глубокой коме с отсутствием спонтанных движений конечностей и реакции обоих суженных зрачков, децеребрационной ригидностью и картиной ЭЭГ, соответствующей альфа-коме. Введение налоксона и гипертонического раствора глюкозы не изменило его неврологического состояния.

Компьютерное томографическое сканирование головы аномалий не выявило. Пациент пришел в сознание на второй день, когда нормализовалась его ЭЭГ. Heyndrickx установил, что 3 таблетки флунитразепама по 4 мг, смешанные с пищей, молоком или соком, могут вызывать коматозное состояние. Смерть наблюдалась после приема внутрь 7-14 таблеток (28 мг).

ж) Лоразепам . Изучение 277 из 425 детей с острым отравлением лоразепамом (препаратом Ativan) показало, что средняя пероральная доза 1 мг/кг (терапевтическая доза для взрослого составляет 2-6 мг/сут) приводит к угнетению центральной нервной системы (сонливости или коме). Тошнота и рвота наблюдались у 35 детей. Ни один пациент не страдал от угнетения дыхания. Возбуждение и галлюцинации, наблюдаемые у детей чаще, чем у взрослых, отмечены в 32 из этих случаев.

У пациента в возрасте 70 лет, принявшего внутрь 100 мг лоразепама, наблюдался ритм ЭЭГ, соответствующий альфа-коме; пациент выздоровел за 2 дня. Летальная доза для взрослых, вероятно, близка к 1,85 г. Мальчик в возрасте 6 лет принял внутрь 30 мг лоразепама. Хотя было сделано промывание желудка, через 4 ч у него отмечены галлюцинации. Через 27 ч этот ребенок был выписан без признаков неврологических аномалий, в хорошем состоянии.

з) Мидазолам . Пациентке в возрасте 20 лет внутривенно влили в течение 16 ч 110 мг мидазолама и 1180 мг лидокаина. Через 25 ч она умерла. Концентрация мидазолама в ее крови составляла 800 мкг/л. Плазменный уровень этого вещества, необходимый для седативного эффекта, близок к 400 мкг/л. Хронический алкоголик в возрасте 25 лет получил 2850 мг мидазолама (препарат Versed) в течение 5 сут при лечении белой горячки (терапевтическая доза 1-2 мг).
Угнетения дыхания у него не наблюдалось. На пятый день он пришел в сознание, ориентация восстановилась. Тахикардия и профузное потоотделение прекратились.

Мужчина в возрасте 71 года по ошибке получил внутриартериально 5 мг мидазолама. Ему ввели 10 мл физиологического раствора. Никаких отрицательных реакций не отмечено. На 31 марта 1990 г. производителями мидазолама в США получено 81 сообщение о смерти по кардиореспираторным причинам, связанным с приемом их продукта.

Мидазолам вводили внутривенно в 69 случаях, внутримышечно - в 8, внутривенно и внутримышечно - в 1 и через нос - в 1 случае. Продолжительное седативное лечение младенцев внутривенным введением мидазолама, особенно при одновременной фентаниловой или аминофиллиновой терапии либо при гипотензии, иногда приводит к обратимой энцефалопатии.

и) Нитразепам . Нитразепам (препарат Mogadon) - антиэпилептическое средство, не утвержденное для применения в США. К побочным эффектам его применения у маленьких детей относятся слюнотечение, аспирация, гипотония и летаргия. Необъяснимая смерть отмечена у 6 детей со средним возрастом 27,8 мес, получивших начальные дозы 0,3-0,6 мг/кг нитразепама в 1 сут.

Известно 6 случаев летальной передозировки (терапевтическая доза составляет 5-10 мг), один из которых связан с приемом внутрь 250 мг лекарства. При этом концентрация нитразепама в крови соответствовала 1,2-1,9 мг/л (терапевтический уровень 0,035-0,084 мг/л).

к) Оксазепам . Оксазепам (препарат Serax) представляет собой 3-гидроксиметаболит нордиазепама. Его назначают перорально в дозах 30-60 мг. Мужчина в возрасте 75 лет, приняв 200 мг оксазепама, впал в коматозное состояние. На несколько минут у него наступило облегчение после введения 1 мг флумазенила. Спонтанное выздоровление произошло через 24 ч.

На следующий день на предплечье появились волдыри, которые самопроизвольно регрессировали спустя 9 сут. Девочка в возрасте 2 лет приняла внутрь 90 мг лекарства. Через 18 ч после этого концентрация оксазепама в ее сыворотке составила 0,5 мг/л (терапевтическая концентрация после дозы 15 мг составляет 0,31 мг/л); в это время пострадавшая была в летаргическом состоянии. Затем она выздоровела.

л) Триазолам . В конце 80-х годов появились несистематизированные сообщения о связанных с приемом триазолама амнезии, тревожном состоянии, спутанности сознания, депрессии, параноидальных реакциях, галлюцинациях, враждебности к окружающим и бреде, особенно у пациентов пожилого возраста. Производитель снизил рекомендованную дозу с 1-0,5 до 0,25 мг.

Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в ноябре 1991 г. выпустило новую утвержденную инструкцию о целесообразности применения триазолама лишь при кратковременном (7-10 сут) лечении бессонницы. Для гериатрических и ослабленных пациентов рекомендовалась доза 0,125 мг.

Триазолам (препарат Halcion) применяли в качестве снотворного в дозах не ниже 0,125 мг. После перорального приема 0,25 мг его средняя пиковая концентрация в плазме, равная 30 мкг/л, достигается в течение 0,75-15 ч. Мужчина в возрасте 53 лет был обнаружен мертвым после приема внутрь 46 таблеток по 0,125 мг триазолама; сывороточная концентрация лекарства составляла у него 140 мкг/л.

Женщина в возрасте 76 лет найдена мертвой после приема триазолама, его концентрация в крови - 47 ммоль/л. Женщина в возрасте 58 лет, проглотив 70 таблеток триазолама по 0,25 мг, потеряла сознание и умерла; концентрация лекарства в ее крови была 870 нмоль/л (пиковая терапевтическая концентрация - 50 нмоль/л). Женщина в возрасте 36 лет, приняв 5 мг триазолама (всего 2 обычные терапевтические дозы), была обнаружена в состоянии ступора, но затем выздоровела. Производитель получал сообщения о передозировках, наблюдавшихся при дозах от 2 до 20 мг и сопровождавшихся летаргией и комой.

Все содержащие триазолам продукты были запрещены к продаже в Великобритании 2 октября 1991 г., поскольку отмеченные в предшествующие этому годы побочные эффекты препарата казались более тяжелыми, чем у других бензодиазепинов. Отрицательные последствия включали тревожное состояние между приемами лекарства, "рикошетную" бессонницу после отмены препарата, такие серьезные парадоксальные реакции, как агрессивность, возбуждение и признаки психоза, выраженное ослабление интеллекта и передозировки с летальным исходом.

Основные метаболические пути для выведения бензодиазепинов из организма человека.
"Окисление Р450" означает метаболизацию в печени оксидазной системой со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450.
Пунктирная стрелка соответствует возможному пути метаболизации.
По сравнению с окислением глюкуронидирование обычно происходит быстрее и не подавляется при нарушении печеночной функции.

м) Пожилые пациенты . Juergens отмечает, что все бензодиазепины способны обусловить ухудшение памяти. В большинстве исследований после бензодиазепиновой терапии нарушалась способность пациентов усваивать новую информацию (антероградная амнезия). Такая амнезия усиливается при увеличении дозы, ускорении всасывания, внутривенном введении и увеличении активности лекарственного средства. Память в большей степени страдает у пожилых пациентов.

Длительное потребление ими бензодиазепинов обычно обостряет фоновую деменцию и может привести к тяжелой инвалидизации. По-видимому, пожилые пациенты более склонны к индуцируемым бензодиазепинами психомоторным поражениям, которые постепенно прогрессируют даже при стабильных терапевтических дозах лекарства. Потребление алкоголя и некоторых других средств (например, антихолинергических) одновременно с бензодиазепинами, а также высокие дозы последних сочетаются с повышенной подверженностью психомоторным и когнитивным расстройствам.

н) Абстиненция . Landry и соавт. сформулировали несколько полезных определений. Злоупотреблением бензодиазепинами считается такое их применение, которое вызывает ухудшение социального, профессионального, эмоционального, психологического или физического статуса пациента. Это ухудшение варьирует по выраженности от слабого до сильного и часто самопроизвольно купируется.

"Бензодиазепиномания " - это хроническое, прогрессирующее, патологическое состояние с биопсихосоциальными компонентами, которое обычно включает:
(1) неудержимую тягу к потреблению бензодиазепинов;
(2) утрату контроля над этим потреблением (или над индуцированным им поведением);
(3) продолжение потребления лекарства, несмотря на явные отрицательные последствия.

В противоположность этому бензодиазепиновая зависимость означает развитие физической толерантности и абстиненции.

Синдромы бензодиазепиновой абстиненции описаны в таблице ниже. Обычно ее симптомы развиваются через 1 - 11 сут после отмены лекарства (в среднем через 3-4 сут) и, как правило, незначительны по сравнению с наблюдаемыми при алкогольной или барбитуратной абстиненции. Они включают тревожное состояние, бессонницу, головную боль, мышечные спазмы, анорексию, тошноту, рвоту, тремор, постуральную гипотензию и слабость.

Производные бензодиазепина – это препараты, оказывающие, прежде всего, успокаивающее действие, а также гипнотическое и противосудорожное. Как можно вывести из описания их действия, они используются для лечения тревожных расстройств, у людей с проблемами сна и расстройствами настроения, а также при лечении зависимости у пациентов с симптомами отмены. Они также используются у пациентов в состоянии чрезмерного возбуждения.

Бензодиазепины – что это за лекарства

Бензодиазепины являются одними из наиболее часто используемых препаратов в России, из списка седативных и гипнотических. Однако, эти препараты не безопасны. Существует большой риск, связанный с применением этих веществ.

В России существует много препаратов, производных бензодиазепина , в основном с точки зрения полураспада.

Из группы бензодиазепинов выделяются следующие препараты:

• диазепам
• клоназепам
• хлордиазепоксид
• бромазеп
• алпразол
• мидазолам
• нитрозепам
• оксазеп
• лоразепам
• темазеп

Это лекарства, эффективность которых постепенно уменьшается вместе с продолжительностью терапии. Это называется толерантность и означает, что для того, чтобы достичь терапевтического эффекта следует постепенно увеличивать дозу препарата. Уже после 2 недель ежедневного применения бензодиазепинов их эффективность, например, в плане терапии бессонницы , значительно снижается.

Кроме того, если вдруг прервать приём производных бензодиазепина, может появиться синдром отмены, то есть серьёзные симптомы тревоги и углубленная бессонница .

Зависимость от бензодиазепинов

Зависимость от производных бензодиазепинов может развиться у людей, принимающих эти препараты, вопреки правильной схеме лечения. Связано это также с появлением симптомов абстинентного синдрома , который появляется в момент внезапного прекращения приёма препаратов.

Производные бензодиазепина должны быть использованы в соответствии с двумя основными принципами. Во-первых, лечение не следует проводить дольше, чем 46 недель , а во-вторых, эти препараты следует принимать в самых низких дозах, дающих терапевтический эффект .

Определение зависимость от бензодиазепинов ничем не отличается от общего определения наркомании. По словам Всемирной Организации Здравоохранения зависимость определяется сильной, неконтролируемой необходимостью принятия определенного вещества (в данном случае препаратов, производных бензодиазепина) и развитием толерантности на данный препарат, что приводит к постепенному увеличению доз.

Зависимый человек чувствует огромное удовлетворение после приема данного препарата, а в случае его отсутствия – ощущается большой дискомфорт. Начинает отказываться от увлечений, которые раньше доставляли ему удовольствие. Зависимость всегда влечёт за собой негативные последствия не только в отношении зависимого человека, но также в отношении общества.

Симптомы отмены у наркоманов могут развиваться вследствие внезапного прекращения приема бензодиазепинов. К ним относятся :

• приливы
• боли в мышцах и головы
• чрезмерная усталость или чрезмерный прилив энергии
• боль в животе
• симптомы желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, диарея, запор, снижение аппетита
• гиперчувствительность
• чувство тревоги
• раздражительность
• агрессия

Действие бензодиазепинов

Производные бензодиазепинов являются очень эффективными препаратами в терапии состояний тревоги , оказывают успокаивающее действие, действуют как снотворные и противосудорожные средства. Они используются во многих областях медицины.

Сразу после приёма бензодиазепинов могут иногда возникать нарушения познавательных действий, такие как патологическая сонливость, ухудшение кратковременной памяти, замедление психомоторных реакций, нарушение концентрации внимания. Некоторые из возникающих когнитивных нарушений быстро исчезают, но часть может сохраняться.

Абсолютно запрещается управление транспортными средствами после приема производных бензодиазепина. Также нельзя сочетать их с алкоголем . Бывают люди, которые совершенно неадекватно реагируют на производные бензодиазепина, а именно у них возрастает тревожность, агрессия или психомоторное возбуждение. Именно у людей, соединяющих лечение бензодиазепинами с алкоголем эти парадоксальные реакции могут возникать чаще.

У пожилых людей чаще отмечаются выраженные побочные эффекты, чем у молодых пациентов. Это связано с тем, что у пожилых быстрее развивается толерантность к препаратам, тяжелее симптомы отмены. У пожилых людей симптомы передозировки бензодиазепинами могут ошибочно диагностироваться как деменция .

Лечение отравления бензодиазепинами

В случае передозировки производными бензодиазепина следует провести соответствующее лечение. Во-первых, в течение 1 часа после принятия дозы, угрожающей жизни, необходимо провести промывание желудка . Если в это время будут развиваться нарушения сознания, это действие отпадает из-за слишком большого риска захлебнуться.

Антидот на бензодиазепин – это флумазенил, который вводят внутривенно в дозе 0,5-2 мг. Кроме того, следует применять симптоматическое лечение, направленное на поддержание основных жизненных функций.

Острая интоксикация из-за передозировки чаще наблюдается при использовании короткодействующих бензодиазепинов мидазолама и триазолама, а также среднедействующего флунитразепама, чем при приеме диазепама, лоразепама и нитрозепама.

Смерть, вызванная одними бензодиазепинами в отсутствие других сильных токсинов или серьезных патологий, наблюдается не часто, хотя возможна даже у людей, не достигших пожилого возраста. Она отмечалась после передозировок флунитразепама, диазепама, нитразепама, альпразолама, триазолама, темазепама и флуразепама.

а) Применение . Бензодиазепины применяются как анксиолитические, седативные, снотворные, противосудорожные агенты и миорелаксанты.

б) представлена в таблице ниже.

в) Беременность и лактация . Причинно-следственной связи между тератогенезом и применением бензодиазепинов не установлено. Высокие концентрации диазепама и его активных метаболитов отмечались до 12 сут после рождения у младенцев, чьи матери принимали от умеренных (10-15 мг) до высоких (90 мг) доз этого средства.

У таких новорожденных наблюдалось значительное угнетение центральной , варьирующее от синдрома вялого младенца с гипотонией, летаргией, угнетением дыхания, гипотермией и гипорефлексией до простой сонливости и потери аппетита. У новорожденных, получавших лоразепам, отмечались эпилептические припадки, продолжительные гипотония и угнетение дыхания.

Laegreid и соавт. в Швеции в одном контролируемом исследовании описали неврологические аномалии в течение неонатального периода у младенцев, чьи матери принимали бензодиазепины на ранних сроках беременности. Отмечены также дисморфии, включая черепно-лицевые аномалии: низкую переносицу, короткую глазную щель, эпикантальные складки, короткий вздернутый нос, не вполне правильные и/или низко посаженные ушные раковины, гипопластическую нижнюю челюсть.

Эти наблюдения не подтверждены в другом шведском исследовании . Возможно, неучтенными факторами были одновременный прием алкоголя и наркомания. В этом плане необходимы дополнительные контролируемые исследования.

Неонатальная экспозиция к бензодиазепинам , содержащимся в грудном молоке, эквивалентна примерно 5 % материнской дозы. После их внутриутробного воздействия и попадания в организм ребенка с грудным молоком у новорожденных возможны симптомы абстиненции: раздражительность, плаксивость, нарушение сна, тремор, эпилептические припадки.

Одна кормящая мать принимала альпразолам в течение 9 мес, состояние абстиненции продолжалось у нее 3 нед. Младенец, похоже, также страдал от ее симптомов. Появление их иногда наблюдается лишь через 1-2 нед после отмены препарата.

г) Дети . Прием внутрь бензодиазепинов редко представляет угрозу для жизни детей. Отравление следует включать в дифференциальную диагностику при изолированной атаксии. При передозировке бензодиазепинов в детском возрасте следует учитывать возможность сознательного введения им этих препаратов родителями.

д) Механизм действия . Стимуляция b-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКЬ-рецепторов) открывает в рецепторном комплексе канал для хлорид-ионов и, таким образом, облегчает их прохождение через мембрану нервных клеток. Это снижает разность потенциалов между наружной и внутренней сторонами мембраны, блокируя способность клетки проводить нервные импульсы.

Комплекс ГАМКА/бензодиазепиновый рецептор - хлоридный ионофор.
Показаны рецепторы для ГАМК, барбитуратов и бензодиазепиновых лигандов.
Агонисты ГАМК-рецептора (например, ГАМК, мусцимол) и его антагонисты (например, бикукуллин) связываются с ГАМКд-рецептором;
барбитураты, как считается, связываются со специфическим участком распознавания около хлоридного ионофора;
агонисты бензодиазепинового рецептора (например, диазепам), его антагонисты (например, флумазенил) и обратные агонисты (например, 6,7-диметокси-4-этил-3-карбометокси-b-карболин) связываются с бензодиазепиновым рецептором.
А. Рецепторный комплекс в инактивированном состоянии - хлоридный канал закрыт.
В. Рецепторный комплекс активирован - хлоридный канал открыт.
Активация индуцируется ГАМК или ее агонистами, связывающимися с ГАМК-рецептором, или барбитуратами. При этом происходят конформационные изменения комплекса, приводящие к открытию хлоридного канала.
В результате хлорид-ионы поступают в нейрон, и он гиперполяризуется. Частота открытия хлоридного канала в присутствии ГАМК увеличивается агонистами бензодиазепинового рецептора.
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота; БЗ - бензодиазепиновый.
Основные метаболические пути для выведения бензодиазепинов из организма человека.
"Окисление Р450" означает метаболизацию в печени оксидазной системой со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450.
Пунктирная стрелка соответствует возможному пути метаболизации.
По сравнению с окислением глюкуронидирование обычно происходит быстрее и не подавляется при нарушении печеночной функции.

Отравление бензодиазепинами, отравление нейролептиками, отравление ацетилсалициловой кислотой, отравление парацетамолом, отравление блокаторами кальциевых каналов, отравление бета-адреноблокаторами

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив - Протоколы диагностики и лечения Министерства здравоохранения Республики Казахстан (2006, устар.)

Бензодиазепинами (T42.4)

Общая информация

Краткое описание

Отравление - патологическое состояние, возникшее вследствие взаимодействия организма и ядовитого вещества, поступившего извне.

Код протокола: 21-177е "Отравление лекарственными средствами"

Профиль: терапевтический

Этап лечения : стационар

Цель этапа:

1. Прекращение воздействия токсического вещества.

2. Профилактика и лечение осложнений.

Коды МКБ:
Т 42.4 Отравление бензодиазепинами

Т 43.3 - Т 43.5 Отравление нейролептиками

Т 39.0 Отравление ацетилсалициловой кислотой

Т 39.1 Отравление парацетамолом

Т 46.1 Отравление блокаторами кальциевых каналов

Т 46.2 Отравление β-блокаторами

Период протекания

Длительность лечения составляет 2-7 дней, в зависимости от токсических свойств поступившего в организм химического вещества, его дозы, от степени тяжести отравления, развития осложнений.

Классификация

Классификация отравлений лекарственными средствами:

- острые, хронические;

Случайные, преднамеренные;

Бытовые, производственные;

Индивидуальные, групповые, массовые;

По пути проникновения (перкутанные, пероральные, инъекционные, ингаляционные и др.);

По степени тяжести (легкие, средней степени, тяжелые).

Факторы и группы риска

Психические и наркологические заболевания, психо-эмоциональная неустойчивость, нарушение техники при обращении с химическими веществами и продуктами.

Диагностика

Отравление бензодиазепинами

Жалобы: слабость, сонливость, головная боль, шаткость походки. Данные токсикологического анамнеза.
Клинические проявления: смазанная замедленная речь, атаксия, миоз в раннем периоде отравления, оглушение, потеря сознания, угнетение рефлексов. В тяжелых случаях: угнетение дыхания, брадикардия, гипотензия с развитием шока, гипотермия, мидриаз в результате гипоксического поражения мозга.

Отравление нейролептиками (производные фенотиазина; производные тиоксантена; производные бутирофенона)

Жалобы: слабость, сонливость, головокружение, вялость, тошнота, рвота, чувство тяжести в эпигастрии.
Клинические проявления: в клинике отравления выделяют 2 типа течения интоксикации:
- отравление с преобладанием угнетения дыхательного центра;
- отравления с преобладанием сосудистого коллапса и развитием экзотоксического шока.
Возможен переход первого типа во второй. Клинические проявления характеризуются вялостью, адинамией, сонливостью, нарушениями походки. Тонус мускулатуры снижен. В дальнейшем наступает длительный сон. Зрачки расширены, но может быть и миоз. Кожа и слизистые сухие.
При отравлениях средней степени тяжести - угнетение нервной системы на фоне которого проявляются признаки антихолинергического синдрома. Возможны дистонии мышц, ригидность мышц затылка с тризмом, вынужденными гримасами, спастичностью конечностей, кривошеей. Могут быть судороги типа атетоза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: на ЭКГ инверсия зубца Т, смещение ST, появление дополнительных зубцов, иногда возникает экстрасистолия, АВ блокада. Тахикардия до 120 уд. в 1 минуту, АД снижено, дыхание ослаблено, может быть одышка.
Отравления тяжелой степени характеризуются комой, нарушениями дыхания. Кожа бледная, цианотичная; холодный липкий пот; реакция зрачков на свет исчезает, сердечная деятельность ослабевает, АД падает; пульс учащен, слабого наполнения. Часто возникают судороги клонического и тонического характера. Смерть в результате паралича дыхательного центра и острой сердечной недостаточности. При тяжелых отравлениях характерно развитие отека легких и реже отека мозга. Среди осложнений отмечают нефропатию, паралич мускулатуры мочевого пузыря, динамическую кишечную непроходимость, рабдомиолиз, токсическую гепатопатию, вторичную инфекцию со стороны легких.

Отравление ацетилсалициловой кислотой

Жалобы: рвота, иногда кофейной гущей, одышка, потливость, шум в ушах, беспокойство, вялость.
Клинические проявления: нарушение кислотно-основного состояния (КОС) организма: в начале компенсаторный дыхательный алкалоз, по мере истощения компенсаторных возможностей - метаболический ацидоз.
Клиническая картина отравления протекает в две фазы:
- 1-я фаза : не менее 6 часов после приема - головная боль, шум в ушах, тахикардия, одышка (более 50 в мин.), тошнота, рвота, психомоторное возбуждение. - -2-я фаза: спустя 12 часов - сопор, кома, выраженная одышка, гипертермия, гиповолемия, судороги, нарушение функции кишечника, нарушение гемокоагуляции, возможны желудочно-кишечные кровотечения, некардиогенный отек легких, коллапс.

Отравление парацетамолом

Жалобы: боль в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, слабость, сонливость.
Клинические проявления : в клинике отравления парацетамолом встречаются три последовательные стадии:
- В I стадии: неспецифические симптомы могут наблюдаться в течение 14 часов после приема и продолжаться до суток и более. Как правило, преобладают желудочно-кишечные расстройства, отсутствуют выраженные признаки угнетения центральной нервной системы (ЦНС). Признаков поражения печени нет, уровень аминотрансфераз находится в пределах нормы.
- Во II стадии: уровень аминотрансфераз повышается, кроме этого может выявляться повышение билирубина и удлинение протромбинового времени. Если через 2 суток показатели функции печени находятся в пределах нормы, как правило, не следует ожидать значительного повреждения печени.
- В III стадии: максимально проявляется на 3-и - 5-е сутки, характерно повышение уровня ЛДГ, АЛТ, билирубина. Протромбиновое время удлиняется, что может сопровождаться кровотечениями; возможно повреждение миокарда и почек, однако их выраженность значительно меньше, чем печени. В тяжелых случаях развиваются симптомы некротического поражения печени: желтушность, гипогликемия, нарушение свертываемости крови, энцефалопатия.

Отравление блокаторами кальциевых каналов

Жалобы: тошнота, рвота, головокружение, замедление сердцебиения, общая слабость.
Клинические проявления:
- Легкая степень: сознание сохранено, на ЭКГ - умеренная брадикардия (60-50 в минуту), замедление АВ проводимости до 0,20-0,22 сек, неполная блокада ножек пучка Гиса (0,09-0,11 сек), слабость, АД в пределах нормы.
- Средняя степень: общая слабость, на ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 1-2 степени, в 30% возможно развитие полной блокады ножек пучка Гиса. Бледность кожных покровов, АД 110/60 мм рт.ст. Ритм 55-40 в мин.
- Тяжелая степень отравления: резко выраженная брадикардия (менее 40 в 1 минуту), бледность, мраморность кожных покровов; АД 90/60-70/40 м.рт.ст., пульс слабого наполнения, редкий, тоны сердца глухие. На ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 2-3 степени с резким расширением комплекса QRS до 0,16-0,18 сек. Эта степень в 38% дает острую контрактильную недостаточность сердца и его внезапную остановку в первые 3-12 часов с момента приема препарата.

Отравление β-адреноблокаторами (бета-АБ)

Клинические проявления: после приема токсичной дозы следует ожидать нарушения частоты и ритма сердечных сокращений (брадикардический тип, иногда вплоть до тотального блока), проявления недостаточности миокарда, а также, в зависимости от дозы и исходного состояния организма, снижение (или подъем) АД, что приводит к кардиогенному шоку или отеку легких. Возникает бронхоспазм, проявляющийся диспноэ, цианозом; развивается ацидоз, гипогликемия. Возможны усталость, головная боль, тошнота, понос, сухость во рту, в исключительных случаях - депрессия, галлюцинации, возбуждение, судороги, расстройства зрения. Степень тяжести клинического течения отравлений бета-АБ преимущественно связана со степенью выраженности первичного специфического кардиотоксического эффекта (ПКЭ).
Легкая степень отравления. Сознание полностью сохранено. В отдельных случаях отмечается тошнота, реже рвота, умеренная брадикардия 50 - 55 в минуту. АД в пределах нормы. На ЭКГ: синусовая брадикардия; в отдельных случаях АВ-блокада 1-ой степени с уширением сегмента PQ до 0,22 - 0,26 сек.
Отравления средней тяжести. Отмечается более выраженная брадикардия (пульс до 40 минуту), сопровождающаяся умеренными признаками клинического синдрома малого выброса сердца; редкий мягкий пульс, бледность кожных покровов, некоторая заторможенность. АД умеренно снижено до 100/60 - 90/60 мм рт.ст. На ЭКГ: синусовая брадикардия (45 - 55 сокращений в минуту), нарушение проводимости в синоатриальной зоне сердца, возможно замедление внутрижелудочковой проводимости в виде неполной или полной блокады ножек пучка Гиса (QRS до 0,12 сек), небольшие метаболические изменения миокарда по типу гипокалиемии, что соответствует умеренному снижению концентрации калия в крови. Изменения центральной гемодинамики: нормальный или несколько сниженный ударный объем крови (УОК), снижение минутного объема кровообращения (МОК) за счет брадикардии, компенсаторное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Сократительная функция сердца (СФС) снижена на 20-30%.

Тяжелая степень отравления. Тяжесть клинического течения обусловлена развитием острой контрактильной недостаточности сердца и кардиогенного шока. На ЭКГ: выраженный первичный специфический кардиотоксический эффект (ПКЭ) угрожающей формы: полная блокада одной из ножек пучка Гиса с уширением комплекса QRS свыше 0,12 сек и его деформацией. Синусовая брадикардия менее 40 сокращений сердца в минуту. Возможно также развитие СА - и АВ - блокады 2-ой степени 2-ого типа с длительными периодами асистолии (1:3 - 1:4) с переходом в редкий узловой ритм. Указанные формы нарушений могут вызвать внезапную асистолию. Клинически наблюдаются выраженные симптомы кардиогенного шока: редкий пульс слабого наполнения, бледность (мраморность) кожных покровов, мидриаз, периодичная спутанность сознания, низкое АД. Показатели центральной гемодинамики при этом свидетельствуют о снижении сердечного выброса и повышении ОПСС в 2,5-3,5 раза от должного, СФС снижена на 50-70% . Нарушения гомеостаза соответствуют шоковой реакции - гипокалиемия, ацидоз, снижение показателей кислородного градиента в крови.

Перечень основных диагностических мероприятий:

Тест на содержание токсического вещества в моче;

Общий анализ крови (6 параметров);

Определение концентрации токсического вещества в крови;

Общий анализ мочи;

Определение калия/натрия;

Определение кальция;

Определение хлоридов;

Определение остаточного азота;

Определение креатинина;

Определение общего белка;

Определение АЛТ;

Определение билирубина;

Микрореакция;

Электрокардиограмма;

Кардиомониторирование;

Исследование кислотно-основного состояния;

Определение АСТ;

Кал на яйца гельминтов;

Коагулограмма;

Газы крови;

Эзофагогастродуоденоскопия;

УЗИ печени, поджелудочной железы, почек;

Консультация психиатра.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

Определение глюкозы;

Определение диастазы;

Тест на содержание алкоголя в моче (по Карандаеву);

Консультация невропатолога.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Тактика лечения:

1. Стабилизация функций жизненно важных органов (дыхательная, сердечно-сосудистая, нервная системы).

2. Детоксикационная терапия:
2.1 очищение желудка путем стимуляции рвоты (если нет противопоказаний) или промывание через зонд;
2.2 очищение кишечника: макрогол 4000 3-4 л. или очистительная клизма; неостигмин 0,05% 1,0 в/м;
2.3 активированный уголь перорально 1г/кг массы тела;
2.4 гемодилюция (инфузионная терапия): раствор натрия хлорида 0,9%, натрия лактата, раствор натрия ацетата, раствор натрия гидрокарбоната 4%, декстран, раствор декстрозы 5% до 3 литров/сутки, при необходимости - форсированный диурез до 6-7 л/сут;
2.5 антидотные средства (в зависимости от токсического агента);
При отравлении β-адреноблокаторами назначают глюкагон (начальная доза 4-10 мг внутривенно), который обладает положительным инотропным действием.
При отравлении нифедипином, верапамилом, дилтиаземом - введение высоких доз препаратов кальция внутривенно (глюконат кальция 2-3 г) и адреномиметиков. Лаваж кишечника показан, если отравление произошло препаратом пролонгированного действия.
Антидот при отравлении бензодиазепинами - флумазенил. Вводят 0,3 мг внутривенно в течение 15 с. Можно повторять введение препарата каждую минуту до общей дозы 2 г. Флумазенил оказывает кратковременное действие.
При отравлении парацетамолом - ацетилцистеин 140 мг/кг per os или в/в 20% раствор ацетилцистеина 150 мг/кг на 5% растворе декстрозы, для профилактики развития токсической гепатопатии назначают гепатопротекторы.
2.6 при тяжелых отравлениях, по показаниям - детоксикационная гемосорбция, гемодиализ, плазмоферез, лазерная терапия крови.

3. Симптоматическая терапия направлена на купирование симптомов токсического поражения органов и систем (дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной систем, желудочно-кишечного тракта), нормализация кислотно-щелочного и водно-электролитного баланса:
3.1 при отравлении ацетилсалициловой кислотой назначают Н2-блокаторы: ранитидин, омепразол; антациды: смектит;
3.2 при психомоторном возбуждении - седативные препараты: диазепам 5-10 мг в/в, ГОМК;
3.3 при развитии ДВС-синдрома, в зависимости от стадии - гемостатики, антиагреганты, антикоагулянты; препараты крови: свежезамороженная плазма, криопреципитат.
При суицидальных отравлениях показана консультация психиатра.

Перечень основных медикаментов:
1. *Активированный уголь 250 мг, табл.
2. *Макрогол 4000, пор д/оралн р-ра 74г пак.
3. *Натрия гидрокарбонат 10 г, пор пак.
4. *Натрия ацетат, натрия хлорид 0.9, р-р д/ в/в инфузии 400 мл
5. *Декстроза, р-р д/л в/в 5% 400 мл, фл.
6. *Калия хлорид 4%, 7,5%, пор д/инфузии
7. *Магния сульфат 25% 20 мл, амп.
8. *Пиридоксин 1мл, амп.
9. *Адеметионин 400 мг, табл, пор д/и р-ра 400 мг
10. *Пирацетам 20% 5 мл, амп.
11. *Натрия тиосульфат 10 мл, амп.
12. *Диазепам 10 мг, амп.
13. *Фуросемид 20 мг 2 мл, амп.
14. *Метоклопрамид 2 мл, амп.
15. *Токоферола ацетат 1 мл, амп.
16. *Дефероксамин, пор д/и 500 мг
17. *Кальция глюконат 10 мл, амп.
18. *Аскорбиновая кислота 2 мл, амп.
19. *Глюкагон порошок лиофилизированный во флаконе в комплекте с растворителем 1 мг
20. *Ацетилцистеин 2% 2 мл, амп.

Перечень дополнительных медикаментов:
1. *Преднизолон 30 мг, амп.
2. *Эпинефрин 1 мл, амп.
3. *Атропин 1 мл, амп.
4. *Допамин 5 мл, амп.
5. *Инсулин растворимый, р-рд/и 100 МЕ/мл
6. *Гепарин, р-р д/и 5000 ЕД/мл 10 мл, фл.
7. *Натрия оксибутират 20% 10 мл, амп.
8. * Декстран, р-р д/и 400 мл, фл..
9. *Маннитол, р-р д/и в/в 500 мл, фл
10. *Цефтриаксон 1 г, фл.
11. *Флумазенил, р-р д/и
12. *Неостигмин 1 мл, амп.
13. *Ранитидин 20 мг, 40 мг табл.
14. *Омепразол 20 мг, 40 мг табл.
15. Изадрин 5 мг. табл., амп.

Критерии перевода на следующий этап: полное купирование симптомов острой интоксикации и осложнений угрожающих жизни.

* - препарат, входящий в список жизненно-важных лекарственных средств

Госпитализация

Поступление: экстренное

Показания для госпитализации :
- отравления средней и тяжелой степени;
- развитие осложнений, угрожающих жизни;
- суицидальные отравления;
- отравление без клинических проявлений к моменту поступления в зависимости от степени риска отравления.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы диагностики и лечения заболеваний МЗ РК, 2006
   1. PRODIGY Guidance - Poisoning www.prodigy.nhs.uk/guidance.asp?gt=Poisoning
   2. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине 2-е издание, 2002
   3. Лужников Е.А. Клиническая токсикология, 1999
   4. Маркова И. В., Афанасьев В. В. Клиническая токсикология детей и подростков, 1999
   5. Курляндский Б. А., Филатов В. А. Общая токсикология, 2002
   6. Лужников Е. А. Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов, 2001
   7. Байзолданов Т., Байзолданова Ш. Т. Руководство по токсикологической химии ядовитых веществ изолируемых методом экскреции, 2003

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.